A história envolve mutações humanas chamadas "diclonii", que nascem com chifres na cabeça e possuem poderes telecinéticos, na forma de "braços" invisíveis chamados vetores. O poder desses braços varia, mas eles podem parar balas normais e desviar algumas outras. O número deles difere com cada diclonii, assim como seu alcance total.

A tendência à violência entre os diclonii é alta, especialmente à medida que envelhecem. Quando crianças, sua violência deriva de uma certa brincadeira, ao contrário do ódio absoluto dos humanos em seus anos posteriores. Os diclonii são raros, pois são os membros de sua espécie capazes de se reproduzir naturalmente.

Os silpelits são mais comuns. Eles são descendentes de dois humanos, sendo o macho infectado com a mutação. Curiosamente, apenas os machos podem transmitir os genes, e todos os diclonii e silpelits acabam sendo fêmeas. Certos cientistas notaram um número crescente de bebês com chifres nascendo, juntamente com crianças que assassinavam seus próprios pais e outras pessoas, e tentaram conter a disseminação e descobrir a causa, colocando-os em uma Instalação em celas onde são submetidos a experimentos desumanos para testar suas habilidades ou onde aguardam execução por serem considerados perigosos demais.

O principal personagem não mutante da história é Kouta, que acaba se envolvendo cada vez mais com uma diclonius em particular, a principal personagem mutante Lucy, a única diclonius pura, enquanto ela busca uma maneira de infectar ou matar toda a humanidade. Lucy tem um passado cruel e perturbador, e há muito tempo perdeu sua empatia pelos humanos, exceto por Kouta.

No entanto, o Diretor Kakuzawa, que tem ascendência diclonius, embora não possua os vetores, planeja acasalar com Lucy e iniciar uma verdadeira raça diclonius. Se Lucy for encontrada e ele conseguir fazer isso, a humanidade deixará de existir.

As vidas de Kouta e Lucy estão entrelaçadas desde a infância, mas nem sempre de uma forma positiva. E depois que o vírus se torna transmissível pelo ar e se espalha por todo o Japão, qual será o destino da humanidade e quem detém todas as respostas?

Elfen Lied — Capítulo 1